Por Joanna Roberts, de Horizon Magazine
La doctora Özlem Türeci (Lastrup, Alemania, 54 años) y el doctor Uğur Şahin (Iskenderun, Turquía, 55), cofundadores de la empresa alemana BioNTech, sostienen que el éxito en el desarrollo de vacunas de ARN mensajero contra la covid-19 es “transformador” y que abre las puertas a nuevos tipos de inoculaciones contra otras enfermedades infecciosas, así como contra el cáncer. La sustancia lograda por este matrimonio de científicos, producida con la compañía Pfizer, es una de las que se están utilizando en todo el mundo para luchar contra la pandemia. La pregunta principal, dicen, es qué vacuna priorizar y afirman que “este es solo el comienzo”.
La vacuna de Pfizer/BioNTech contra el coronavirus es la primera aprobada para uso comercial que tiene ARN mensajero, una especie de instrucciones para fabricar una proteína que desencadena la respuesta inmunitaria. ¿Ha cambiado este año de manera fundamental la forma en la que se desarrollarán las vacunas en el futuro?
Uğur Şahin: el caso de la covid-19 muestra algunas de las ventajas que ofrecen las vacunas de ARNm. La primera es que ha sido el desarrollo más rápido en toda la historia médica. Esta es, a menudo, una de las ventajas fundamentales de las vacunas de ARNm: es posible fabricarlas en ciclos de producción cortos y en solo unas semanas pudieron iniciarse los ensayos clínicos. La segunda es que los datos muestran claramente que el método no solo es el más rápido, sino también el más eficaz para inducir respuestas inmunitarias (respuestas de anticuerpos y células T) y también para prevenir la enfermedad sintomática. Los nuevos datos obtenidos de la vacunación en la población general también muestran su eficacia para prevenir la infección, algo importante para controlar la pandemia. Y la tercera es que estamos viendo que la tecnología, que nunca se había utilizado para uso mundial, ha permitido vacunar a muchísimos millones de personas. Tenemos pensado fabricar 2000 millones de dosis para finales de este año. Y esto es solo el comienzo. Esto es el ARNm 1.0. La prueba de concepto para una nueva clase de fármacos.
Ahora que han conseguido desarrollar una vacuna de ARNm, ¿se trata de introducir sin más secuencias de ARN de otros virus o patógenos para crear nuevas vacunas? ¿Qué otras enfermedades infecciosas tienen en mente?
Özlem Türeci: ahora mismo esa es una de las cuestiones importantes; más específicamente, cómo priorizar las oportunidades. Los trámites que hemos seguido hasta obtener una autorización condicional para comercializar la vacuna contra la covid-19 nos han permitido establecer la tecnología para todas las fases de desarrollo clínico y el procedimiento regulador.
En principio, hay muchos otros casos de enfermedades infecciosas y patógenos en los que simplemente tendríamos que cortar la secuencia de la proteína S de la covid-19 e insertar la información genética de un antígeno de otro virus o patógeno en el mismo vector de ARNm y después repetir lo que hemos hecho. La gripe es la más inminente, porque ya estamos trabajando en ella, pero tenemos otras dos indicaciones de enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, en las que ya hemos empezado el trabajo preclínico y estamos compilando la siguiente lista.
Han mencionado que ya habían empezado a trabajar en una vacuna para la gripe antes del año pasado. ¿Por qué la vacuna contra la covid-19 se ha desarrollado con tanta rapidez en comparación con otras?
OT: no empezamos a colaborar con Pfizer en la creación de la vacuna contra la gripe hasta 2018 y estábamos en la fase del trabajo preclínico inicial cuando estalló la pandemia. Yo no diría que la gripe sea mucho más lenta. Lo que ocurre es que, en el caso de la covid-19, nos encontrábamos en una pandemia mundial, lo que hizo que la atención y los recursos mundiales se centraran en ella; todos, incluidas las autoridades reguladoras y las redes clínicas, tenían un gran interés. Los procesos para empezar estudios en humanos o llevar a cabo grandes ensayos, que suelen llevar meses, debido a los prolongados tiempos de espera, se han acelerado.
Ahora, cuando retomemos nuestro trabajo sobre la gripe, podremos aprovechar todas las ventajas que aporta el ARNm en lo referente a ciclos de fabricación cortos, para adaptarlo a las variantes estacionales y todos los demás aspectos.
En un principio comenzaron a estudiar las vacunas de ARNm como forma de tratar el cáncer. ¿Por qué?
OT: Uğur y yo somos médicos y hemos tratado a pacientes oncológicos. Somos también inmunólogos y nos fascina el sistema inmunitario. De modo que nos preguntamos cómo podríamos atender una necesidad médica que los métodos de atención actuales no logran cubrir. De inmediato pensamos en emplear terapias inmunológicas y en activar el sistema inmunitario.
US: llevamos más de veinte años trabajando con ARNm. La razón por la que empezamos fue nuestra idea de crear terapias oncológicas individualizadas, basados en la observación de que los antígenos tumorales, los antígenos de las células oncológicas, que son reconocidos por las células T del sistema inmunitario, son únicos en cada paciente de cáncer.
Comprendimos que una terapia futura podría centrarse en analizar el tumor del paciente, descubrir qué antígenos serían los adecuados y producir una vacuna basada en esta información. Esa idea requiere una tecnología adecuada que permita inducir una respuesta inmunitaria contra cualquier tipo de antígeno tumoral de manera potente y que pueda fabricarse en pocas semanas, porque el cáncer, por supuesto, podría estar creciendo.
Cuando empezamos evaluamos el ADN, las vacunas de vectores, los péptidos y las proteínas recombinantes, todo lo que se ha probado antes como posible tecnología vacunal. Después evaluamos el ARNm y comprendimos que podía ser bastante potente. Vimos que el ARNm podía expresarse en las células dendríticas, que son las células clave para inducir una respuesta inmunitaria y ese fue uno de los factores decisivos, junto con la capacidad de fabricar la vacuna con rapidez. Por eso empezamos a desarrollar las vacunas de ARNm.
¿Supuso un salto muy grande el hecho de trasladar el objetivo a las enfermedades infecciosas?
OT: cuando empezamos, hace muchos años, teníamos muy claro que debíamos estudiar el sistema inmunitario para redirigirlo contra el cáncer.
El sistema inmunitario ha perfeccionado mecanismos para protegerse y defenderse contra patógenos como los virus. Los virus de ARN son los más antiguos, lo que significa que, aunque trabajáramos en el cáncer durante tantos años, teníamos que entender los mecanismos del sistema inmunitario, que originalmente se dirigían contra los virus, y también desarrollar métodos para movilizar diferentes efectores del sistema inmunitario (células que llevan a cabo respuestas inmunitarias) contra un antígeno. Teníamos que mejorar profundamente la potencia de las vacunas de ARNm, porque es muy difícil estimular respuestas inmunitarias potentes contra los autoantígenos de las células cancerígenas.
Así, una vez que teníamos todo esto (el conocimiento del sistema inmunitario), el hecho de usarlo para lo que originalmente estaba pensado por la naturaleza, es decir, la protección contra virus, no supuso un gran salto.
US: el principio fundamental es el mismo: se trata de diseñar un antígeno y transportarlo a las células dendríticas para inducir una respuesta inmunitaria.
¿Se sorprendieron cuando vieron en los ensayos clínicos que su vacuna presentaba un 95% de eficacia contra la covid-19?
OT: cuando empezamos, en enero de 2020, no sabíamos mucho sobre la biología del virus. Nuestro objetivo era obtener una respuesta inmunitaria ideal y sabíamos cómo retocar nuestra vacuna para conseguir esa respuesta. De modo que, cuando reunimos los datos del ensayo de la fase I, vimos que habíamos conseguido nuestro objetivo; lo que no sabíamos era cuánta eficacia podía alcanzar esta respuesta inmunitaria. Las eficacias de las vacunas tradicionales se sitúan, en general —y típicamente en el caso de las vacunas contra la gripe—, entre el 50% y el 70%. El 95% fue una sorpresa muy positiva.
A medida que las campañas de vacunación se aceleran obtenemos más datos sobre la eficacia, el efecto sobre la transmisión, la seguridad, etcétera. ¿Qué buscan ustedes en esos datos?
OT: conocer la eficacia en la población general es muy importante. Los datos parecen confirmar una eficacia elevada en la población general y en subgrupos poblacionales.
Ya hemos demostrado en nuestro ensayo clínico que nuestra vacuna funciona, con independencia del sexo y de la edad, pero en un ensayo clínico no podemos incluir todas las subpoblaciones (como pacientes inmunodeprimidos o con enfermedades renales que se someten con regularidad a hemodiálisis) con tamaños de muestra que nos permitan sacar conclusiones. Esto lo obtendremos con los estudios sobre la vacunación general y nos ayudará a comprender en qué cantidades y a qué subconjuntos de la población protege la vacuna. El objetivo es alcanzar la inmunidad de grupo.
¿Piensan que algún día todas las vacunas serán de ARNm?
OT: podemos decir que creemos que las vacunas de ARNm provocarán una transformación. Vemos por delante una era de vacunas de ARNm; sin embargo, hay límites en los que, debido a la biología del patógeno correspondiente, el ARNm no es el formato adecuado.
US: por el momento, las vacunas de ARNm no pueden suministrar antígenos de carbohidratos bacterianos, de modo que todas las vacunas neumocócicas (que ayudan a proteger contra las bacterias causantes de neumonía o meningitis, por ejemplo), en las que se necesitan estos carbohidratos, no pueden sintetizarse por ARNm. Ningún tipo de diseño de antígeno que no pueda ser codificado por ARNm, que la célula humana traduce en proteínas, puede abordarse mediante una vacuna de ARNm. Así que, creemos, seguirá habiendo espacio para otras vacunas.
Al comienzo de su trabajo, ustedes recibieron financiación de la Unión Europea para investigación básica. ¿En qué medida les ha sido de utilidad?
US: la financiación de la Unión Europea y también del Estado alemán nos permitió generar un conocimiento científico profundo sobre el reconocimiento del cáncer por el sistema inmunitario. Las ayudas también han posibilitado financiar las primeras fases de investigación de nuestra vacuna de ARNm. Nos ayudó a mejorar nuestro producto y a generar datos preclínicos y clínicos sobre nuestro método concreto de vacuna de ARNm individualizada contra el cáncer. Los resultados obtenidos de estos proyectos nos ayudaron a encontrar inversores que creyeran en nuestra idea. El desarrollo farmacéutico de nuevos fármacos es muy costoso y, en comparación con la financiación que reunimos, la mayor parte en forma de capital riesgo, la cantidad que recibimos de la Unión Europea es insignificante. Sin embargo, es importante entender que el desarrollo de innovaciones es un proceso acumulativo. Los resultados clínicos que hemos generado con estas vacunas de ARNm plantean nuevos interrogantes y abrirán nuevas áreas de investigación.
*Este artículo fue originalmente publicado en inglés en Horizon Magazine, la revista de investigación e innovación de la Unión Europea. La investigación de este artículo fue financiada por la UE.
